CRPS se está convirtiendo en el gran imitador de la medicina para el dolor. Este artículo analiza la sintomatología de la enfermedad, incluidas las presentaciones atípicas. Por Robert J. Schwartzman, MD Estudios recientes sobre el dolor neuropático han ayudado a delinear las principales características del CRPS. Ahora está claro que la mayoría de los pacientes con SDRC han sufrido una lesión en las ramitas terminales (fibras periféricas) de las aferentes nociceptivas C y A-δ en el tejido blando, o tienen una franca lesión nerviosa, fractura ósea o se han sometido a un procedimiento quirúrgico. 2,3 El análisis de conglomerados ha revelado que los signos y síntomas del síndrome pueden separarse en distintos factores (Tabla 1). 4 El diagnóstico clínico requiere al menos un síntoma en cada uno de los factores y un signo en al menos dos de los factores. 5
Con el tiempo, se producen cambios en el control del sistema nervioso central (SNC) de los sistemas autónomo, somatosensorial y motor.6 Los principales mecanismos subyacentes a la fisiopatología de la enfermedad incluyen la sensibilización periférica de los nervios terminales aferentes C y A-δ en el área de lesión; sensibilización central de las neuronas de transmisión del dolor (PTN) en todos los componentes de la matriz del dolor; mecanismos inmunes; y una respuesta desadaptativa de los mecanismos fisiológicos del dolor.7-15 Hay subtipos de CRPS más que etapas clínicas específicas a través de las cuales evoluciona el síndrome. Esta revisión se centra en el subtipo severo, que se manifiesta por dolor que se ha extendido desde el sitio de la lesión original, es de larga data, comprende todos los componentes del síndrome y puede generalizarse a todo el cuerpo16,17. Dolor de pecho en CRPS Una causa común de dolor torácico atípico en pacientes con SDRC, que es más frecuente en mujeres que en hombres, es la irritación y sensibilización del nervio intercostobraquial (ICB) .16,17 La fuente del nervio ICB surge de la segunda raíz del nervio intercostal (T2 ) y tiene contribuciones variables de las raíces nerviosas T3 y T4.18,19 Inerva la axila, el brazo medial y anterior, y contribuye a la inervación de la pared torácica anterior superior a partir de su conexión con los nervios torácicos largos19,20. También contribuye a la inervación de la parte posterior del antebrazo a partir de sus conexiones con el nervio cutáneo antebraquial posterior y, en ocasiones, inerva los músculos pectoral mayor y menor20. Un estudio prospectivo reciente que utilizó algometría de presión para evaluar la sensibilidad de la pared torácica en pacientes con CRPS y controles normales reveló que la mayoría de los pacientes con CRPS en las extremidades superiores (94%) informaron antecedentes de dolor torácico, en comparación con el 19% de los controles17. De los pacientes con SDRC con dolor torácico, el 66% tenía dolor bilateral; El 79% informó dolor que estaba por encima del pecho y era de naturaleza profunda; El 51% de los pacientes presentaba dolor que se irradiaba a la mandíbula / cabeza / cuello; y el 46% tenía dolor de hombro / brazo. En el 65% de los pacientes, el dolor torácico fue provocado por la elevación de los brazos. El SDRC se ha desarrollado en pacientes después de una mastectomía radical modificada y otras cirugías mamarias, así como en pacientes con cánceres invasivos.21-23 Después de la mastectomía, los pacientes han descrito un dolor siempre presente en el brazo medial y posterior.21 El dolor se describe como sordo. , doloroso o ardoroso, con episodios superpuestos de dolor lancinante. Aumenta con el movimiento y puede ser provocado por la presión sobre el segundo espacio intercostal de la línea axilar anterior. Los síntomas de presentación del síndrome de Pancoast (tumores pulmonares) incluyen dolor torácico y alodinia en la parte medial del brazo y el hombro debido a la invasión metastásica del nervio BCI. Complicaciones médicas sistémicas del CRPS En general, se ha aceptado que con el tiempo el SDRC afecta a los componentes somatosensorial, autónomo y límbico de la matriz del dolor en la mayoría de los pacientes gravemente afectados6. Las complicaciones sistémicas del síndrome no se aprecian tan bien25. Déficits neuropsicológicos El análisis de grupos de 500 pacientes con CRPS grave demostró 3 grupos distintos: pacientes neuropsicológicamente normales (36%); pacientes con déficits disejecutivos leves (42%); y pacientes que tenían deterioro cognitivo en la función ejecutiva, la denominación y la memoria (22%). 26 Los déficits de memoria demostrados en estos últimos pacientes sugirieron una disfunción ejecutiva (recuperación) en lugar de amnésica (codificadora). La evaluación de esta gran cohorte de> 500 pacientes sugiere que un síndrome disejecutivo es el déficit subyacente. La depresión, el alcance y la duración de la enfermedad no se correlacionaron con estos cambios cognitivos26,27. Los estudios de resonancia magnética funcional (fMRI) de pacientes con CRPS con afectación de la mano demuestran neuroplasticidad dependiente de la actividad. Existe una clara alteración de la representación de la mano de un paciente en la corteza somatosensorial primaria, que vuelve a la normalidad con la recuperación.28-31 Los pacientes con CRPS han demostrado déficits táctiles y propioceptivos y también informan como si sus manos se sienten "extrañas o extrañas" o no pertenecientes a 32-34 Además de la función cognitiva deteriorada y las aberraciones plásticas del esquema corporal demostradas en pacientes con SDRC, puede haber cambios cerebrales estructurales, como se demostró en otros estados de dolor neuropático severo35. Síntomas constitucionales Casi todos los pacientes con SDRC gravemente afectados se quejan de letargo, cansancio y debilidad. A medida que avanza la enfermedad, hay un aumento de las citocinas proinflamatorias en el suero y el líquido cefalorraquídeo y una disminución de las citocinas antiinflamatorias8,36-38. Estas citocinas inflamatorias actúan tanto periféricamente en el sitio de la lesión como centralmente en la matriz del dolor. En pacientes con CRPS grave y prolongado, el grado de actividad proinflamatoria de monocitos / macrófagos CD14 + y CD16 + en el suero aumenta, mientras que el recuento total de monocitos permanece normal39. La activación inmune inespecífica inicial después de una lesión o infección ocurre en horas y se denomina enfermedad. respuesta. El aumento de citocinas inflamatorias conduce a interacciones cerebrales que desencadenan una cascada de respuestas conductuales, incluida la facilitación del dolor. Complicaciones cardíacas del CRPS Aproximadamente 2500 pacientes con SDRC con una duración de la enfermedad de más de 2 años y al menos 2 extremidades afectadas han sido evaluados en la Clínica del Dolor de la Universidad de Drexel. De estos, 800 se sometieron a electrocardiograma (EKG), ecocardiograma y evaluaciones cardíacas clínicas antes de la administración de protocolos de ketamina subanestésica para el dolor refractario. No hubo anomalías específicas en el ECG que no fueran una frecuencia de pulso ligeramente superior a la normal, que oscilaba entre 80 y 100 latidos por minuto. La fracción de eyección osciló entre el 50% y el 65%, sin diferenciarse de los controles. Aproximadamente el 10% de esta cohorte describió palpitaciones, síncope o presíncope durante el curso de su enfermedad42. Para evaluar las quejas de síncope o presíncope, nuestro equipo realizó una prueba de inclinación de la cabeza (HUTT) en 74 pacientes. Encontramos que los pacientes con CRPS tenían 4,5 veces más probabilidades de tener un HUTT positivo que los controles emparejados por edad y sexo. El estudio demostró que es más probable que la afectación del CRPS de las extremidades inferiores precipite un síncope vasovagal y un HUTT positivo que la enfermedad de las extremidades superiores o de todo el cuerpo. Los pacientes con CRPS en las extremidades inferiores también tienen una mayor predisposición al síncope neurocardiogénico durante HUTT en comparación con la respuesta vasovagal de los controles asintomáticos.43-46 Los niños y adolescentes con CRPS no muestran pérdida de ortostasis pero exhiben una frecuencia cardíaca media más alta durante HUTT que los sujetos de control .47 En un estudio reciente de pacientes con SDRC evaluados durante el reposo, el estrés mental y ortostático aumentó la frecuencia cardíaca y disminuyó la variabilidad de la frecuencia cardíaca con una sensibilidad barorreceptora normal.48 Estos pacientes también demostraron una caída en el gasto cardíaco y un aumento exagerado en la resistencia periférica total que se correlacionó con la duración de la enfermedad pero no con la intensidad del dolor. Los autores concluyeron que el aumento de la frecuencia cardíaca y la disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca eran medidas de una disfunción autónoma generalizada que aumentaba la susceptibilidad de los pacientes con CRPS a la muerte súbita48,49. Como se señaló anteriormente, el dolor torácico atípico por sensibilización del nervio ICB es muy común en pacientes con CRPS con afectación de miembros superiores. Complicaciones respiratorias Muchos pacientes con SDRC se quejan de no poder respirar profundamente. La distonía de los músculos de la pared torácica es común en pacientes con CRPS, pero no se han realizado estudios epidemiológicos para determinar su incidencia y prevalencia. En nuestra experiencia, la distonía en el SDRC ocurre en pacientes más jóvenes con enfermedad de larga duración, pero puede preceder a otras manifestaciones patológicas de la enfermedad.50 Nuestro grupo informó recientemente de un paciente con distonía de la pared torácica que afectaba los músculos respiratorios y causaba enfermedad pulmonar restrictiva. 51 Otra causa de dificultad para respirar en pacientes con SDRC es la sensibilización del nervio BCI. La inspiración activa el nervio, provocando un reflejo protector nocifensivo de los músculos pectorales e intercostales17. Un estudio retrospectivo longitudinal de 270 pacientes con SDRC de moderado a grave (afectación de 2 o más extremidades) reveló dificultad para respirar en el 16% (42/270), atelectasia subsegmentaria en el 33% y volúmenes pulmonares bajos en el 17% .2 Solo 1 el paciente (0,5%) tenía evidencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Desregulación autónoma Las manifestaciones autonómicas periféricas del CRPS con frecuencia se diagnostican erróneamente como enfermedad de Raynaud, sobre todo si la extremidad afectada es mínimamente dolorosa. En pacientes mayores, CRPS se confunde con fibromialgia o insuficiencia vascular. A menudo, se cree que una extremidad caliente está infectada. En aproximadamente el 25% de los pacientes con SDRC se observa síncope o presíncope por falla del aumento del ritmo cardíaco inducido por el reflejo compensatorio cuando la presión arterial cae. Al principio de la evolución de la enfermedad (<4 meses de enfermedad), las extremidades afectadas suelen estar calientes y muestran una mayor perfusión cutánea que las no afectadas52,53. En pacientes que han tenido CRPS durante más de 2 años, la extremidad suele estar fría. .53 Se cree que en las primeras etapas de la enfermedad hay una desregulación autonómica del SNC. Sin embargo, con el tiempo, hay una regulación positiva de los receptores noradrenérgicos o un aumento de su sensibilidad en los vasos sanguíneos que puede aumentar su capacidad de respuesta (vasoconstricción) a la noradrenalina circulante de la glándula suprarrenal54-57. La inervación simpática de las arteriolas es la inervación principal que controla la sangre. Fluir a los capilares en las extremidades. Vasomotion: lo normal impulsado por el medio ambiente, Las fluctuaciones en las venas en forma de ondas, mediadas por el simpático, están reducidas o ausentes en los pacientes con CRPS (que se manifiestan como venas dilatadas) .57 La disfunción simpática es a menudo un componente de la neuropatía postraumática y la inmovilización, y puede inducir cambios de temperatura en una extremidad lesionada. Estos cambios pueden aumentar el riesgo de desarrollo posterior de CRPS.53,58-61. Inflamación / edema neurogénico Una respuesta inflamatoria aberrante a una lesión tisular o nerviosa que no cede con la curación es un aspecto importante del CRPS. En un estudio longitudinal de más de 600 pacientes con SDRC de al menos 1 año de duración, el 75% de los pacientes presentaban edema neurogénico. A medida que aumentó la duración de la enfermedad, el porcentaje aumentó al 90% después de 15 años. 2El edema puede ser generalizado y masivo. Por ejemplo, la pérdida de peso promedio de los pacientes con CRPS de moderado a grave cuando se someten a un tratamiento con ketamina, que reduce el edema, es de 10 a 15 libras.62 Las partes del cuerpo inflamadas son concomitantemente eritematosas. Los experimentos en modelos de dolor neuropático han revelado que las fibras aferentes terminales C y A-δ, cuando se activan, inducen un reflejo axónico que libera neuropéptidos vasoactivos; los mejor estudiados son la sustancia P (SP), el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), y neuroquinina A (NKA). SP y NKA causan disrupción endotelial y extravasación de proteínas de los vasos sanguíneos, y CGRP causa parálisis del músculo liso de la vasculatura con la consiguiente vasodilatación.63-68 Este proceso se mantiene en el sitio de la lesión, donde se desarrolla una "sopa inflamatoria". Consiste en factor neurotrófico derivado del cerebro, bradicinina, epinefrina, neurotrofina-3, adenosina, citocinas proinflamatorias (interleucina [IL] -1, IL-6 y factor de necrosis tumoral-α) de neutrófilos / macrófagos invasores, lipoxigenasa y prostaglandinas69. , 70 Esta inflamación neurogénica a menudo se confunde con tromboflebitis o infección, que pueden ocurrir concomitantemente. Sistema musculoesquelético Se observa pérdida de fuerza, dificultad para iniciar movimientos y atrofia de la extremidad afectada en el 70% de los pacientes con SDRC2. Esto se observa en los músculos de las manos y los pies, así como en los músculos gastrocnemio (músculos de la pantorrilla). La evaluación patológica del músculo de las extremidades amputadas de 14 pacientes con SDRC de larga duración reveló degeneración grasa, atrofia de las fibras tipo I (oxidativa) y tipo II (glucolítica), degeneración neural y reinervación.71 Ocasionalmente, los músculos distantes del sitio afectado también pueden atrofiarse. . La espectroscopia de resonancia magnética demuestra que el músculo de los pacientes con CRPS es hipóxico y, en consecuencia, no logra mantener un estado redox normal. Esto, a su vez, aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno, con la consiguiente lesión de las células musculares72. Las mitocondrias disfuncionales parecen estar involucradas mecánicamente en la patología muscular del CRPS. La mayoría de los pacientes con SDRC sufren dolores profundos en los huesos y las articulaciones. Las evaluaciones de rayos X de las extremidades afectadas revelan una excavación intracortical (lagos óseos); desmineralización periarticular, trabecular y perióstica; y reabsorción ósea.75 Estos cambios ocurren por los osteoclastos activados, posiblemente debido a la liberación de nociceptor de SP.76 Esta fisiopatología postulada disminuiría el pH lo suficiente como para despolarizar la inervación nociceptiva densa del hueso.75 , que puede ser deficiente en CRPS.3,77-79 Las fracturas patológicas ocurren durante las actividades habituales de la vida diaria, o con un traumatismo mínimo, y cicatrizan mal. Los sitios frecuentes de fractura patológica son el quinto metatarsiano del pie y el cúbito distal. Sistema endocrino En un estudio longitudinal de 270 pacientes de la base de datos CRPS de la Universidad de Drexel, el 69% de los pacientes describieron una fatiga abrumadora. Prácticamente todos los pacientes con CRPS de moderado a grave sufren estrés severo debido al dolor y la interrupción de todas las actividades de la vida. Veintiséis pacientes con CRPS generalizado se sometieron a pruebas exhaustivas para descartar las causas habituales de fatiga excesiva. Se encontró que diez de los 26 pacientes (38%) tenían niveles basales bajos de cortisol. La prueba de estimulación con hormona adrenocorticotrófica demostró un aumento significativo de cortisol sérico en 1 hora, lo que implicaba una función normal de la glándula suprarrenal pero un eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal alterado81 y demostró insuficiencia suprarrenal terciaria82 en este subconjunto de pacientes. Aproximadamente el 30% de los pacientes con CRPS en todas las etapas de la enfermedad sufren hipotiroidismo. Manifestaciones dermatológicas Aproximadamente el 71% de los pacientes con SDRC de al menos 5 años de duración sufren manifestaciones cutáneas. Este número aumenta con la duración de la enfermedad, y más del 80% de los pacientes que tienen CRPS al menos 15 años exhiben manifestaciones dermatológicas.2 Estos signos generalmente son una combinación de una erupción malar eritematosa (a menudo confundida con lupus eritematoso sistémico), moteado, cianosis, y eritema (mal diagnosticado como fenómeno de Raynaud), y una lesión circular perforada de 1 a 3 mm.2,86 El edema neurogénico en algún momento de la enfermedad es casi universal. Un hallazgo peculiar es el "signo de la ligadura", que parece como si el paciente hubiera atado uno o varios hilos alrededor de la extremidad edematosa. Las hendiduras persisten incluso cuando cede el edema. La lesión perforada es la segunda manifestación cutánea más común. Es pruriginosa y a menudo se piensa que es una picadura de insecto. En una semana, el centro de la lesión se excava y su margen exterior se eleva ligeramente. La lesión puede cicatrizar y cicatrizar de forma característica con un centro delgado atrófico y márgenes eritematosos. La biopsia de piel de un paciente con ampollas recurrentes en una pierna crónicamente edematosa reveló patología de la membrana basal y fibrillas de anclaje86. Se ha descrito que varios pacientes presentan el síndrome de Gardner-Diamond87,88. En estos pacientes, las lesiones aparecen como hematomas espontáneos. Varios pacientes han tenido un inicio agudo de eritema marcado en extremidades crónicamente edematosas similar a la púrpura pigmentada. Presentaron el eritema de inicio agudo en sus extremidades crónicamente edematosas. En la biopsia, los cambios patológicos se parecían a la enfermedad de Schamberg, con linfocitos e histiocitos rodeando los vasos sanguíneos.89 Durante el curso de la enfermedad, la piel se vuelve atrófica y brillante; las uñas están estriadas, delgadas y quebradas; y hay atrofia de músculos y tegumentos. Además de los cambios específicos de CRPS, los pacientes a menudo tienen estasis venosa, celulitis y ulceración concomitantes. Los estudios patológicos de las extremidades amputadas de pacientes con CRPS grave de larga duración demostraron atrofia muscular, capilares engrosados y degeneración de la fibra C.90 También se han descrito perfiles de neuropéptidos alterados en fibras aferentes nociceptivas pequeñas que inervaban folículos pilosos, arteriolas superficiales y glándulas sudoríparas. en estudios de pacientes con SDRC afectado de moderado a grave91,92.Sin embargo, un estudio reciente de pacientes con SDRC menos grave demostró solo una alteración del 20% de la inervación cutánea nociceptiva93,94. Aunque temprano en el curso de la enfermedad, cuando el dolor puede mantenerse con simpatía, el cabello se vuelve más grueso, más rizado y crece más rápidamente; sin embargo, a medida que la enfermedad progresa, el cabello a menudo se pierde.58 Se informan anomalías de la sudoración en aproximadamente el 30% de los pacientes durante el curso de la enfermedad.95 Se observaron glándulas sudoríparas denervadas o anormales en las autopsias revisadas por Oaklander et al.3 Las glándulas sudoríparas pueden responder a la noradrenalina circulante, aunque su ligando habitual es la acetilcolina96; esto puede ser un mecanismo de hiperhidrosis en algunos pacientes. Otro mecanismo de las fluctuaciones graves de la temperatura corporal que se observan en la mayoría de los pacientes con CRPS es la anomalía de la inervación simpática de las derivaciones arteriovenosas en las yemas de los dedos, que son termorreguladoras. La inervación simpática de estas arteriolas contrae tónicamente su músculo liso, que ocluye estas derivaciones arteriovenosas. A medida que avanza la enfermedad, se produce una degeneración del nervio vasorum (fibras simpáticas de 1 μ), que permite que la sangre eluda los capilares nutritivos en favor de los termorreguladores. Esto da lugar a hipoxia de la piel, el tejido conectivo y el músculo y puede ser un factor que contribuya a la atrofia y distrofia observadas en el tegumento de estos pacientes97. Sistema Urológico Los signos y síntomas urológicos se encuentran en aproximadamente el 25% de los pacientes con SDRC2. Estos síntomas incluyen aumentos en la frecuencia y / o urgencia, así como la incapacidad para iniciar la micción o la incontinencia. El análisis del cistometrograma de una pequeña serie de 20 pacientes urológicos reveló hiperreflexia del detrusor en 8 pacientes, arreflexia del detrusor en 8 pacientes y urgencia sensorial en 3 pacientes.97 Un paciente tenía hiperreflexia del detrusor asociada con disergia del esfínter externo98. Dolor pélvico, peneano y perineal. es prominente en pacientes con SDRC, particularmente si ambas extremidades inferiores están afectadas58,99. Sistema gastrointestinal En un estudio prospectivo de 270 pacientes con SDRC, los síntomas gastrointestinales (GI) más comunes fueron estreñimiento (41%), náuseas (23,3%), vómitos (11,5%), diarrea intermitente (18,5%) e indigestión (18,5%). 2 Se diagnosticó síndrome del intestino irritable (SII) en el 17% de los pacientes y disfagia en el 18%. Todos los pacientes con disfasia mostraron dificultad con la formación y el control del bolo. Hubo un aclaramiento deficiente con deglución de la hipofaringe. Los pacientes también tenían una disminución de la sensación del bolo asociada con la acumulación dentro de la valécula, retraso en la deglución y material residual significativo dentro del seno piriforme. La enfermedad por reflujo gastroesofágico se observó en el 73% de los pacientes. La gastroparesia ocurre con frecuencia en pacientes con CRPS de larga duración (generalmente más de 5 años de duración). Muy a menudo, estos pacientes con gastroparesia tienen dolor en gran parte de su cuerpo (CRPS generalizado) donde el dolor afecta más a las extremidades inferiores que a las superiores. Los síntomas urológicos se asocian con frecuencia a la gastroparesia. Las quejas asociadas con mayor frecuencia son saciedad temprana, distensión abdominal, estreñimiento y diarrea.100 También se han observado SII, dispepsia funcional y vómitos cíclicos en pacientes con SDRC101-104. , que están involucrados en las manifestaciones somáticas del CRPS, también pueden involucrar órganos internos como el tracto GI, similar a lo que ocurre en la gastroparesia diabética105. Conclusión CRPS se está convirtiendo en un gran imitador de la medicina para el dolor. Está claro que, si bien existe una gama de problemas asociados con CRPS para los diversos subtipos de pacientes, un signo o síntoma en particular puede predominar en ciertas condiciones de los pacientes. El proceso se propaga y, en una proporción significativa de pacientes, se generaliza con el tiempo. La afectación de órganos internos y viscerales puede ser el aspecto más preocupante de la enfermedad. Agradecimientos El autor desea agradecer el apoyo brindado a la investigación a lo largo de los años por la Tilly Family Foundation para el estudio de CRPS y la Emily Sunstein Foundation para el estudio del dolor neuropático.
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